SIRT1 介導(dǎo)小檗堿改善飲食誘導(dǎo)胰島素抵抗模型小鼠肥胖和肝臟脂質(zhì)變的作用機(jī)制示意圖

小檗堿通過(guò)肝臟 SIRT1 發(fā)揮其增強(qiáng)自噬的作用，進(jìn)而下調(diào)肝細(xì)胞中脂質(zhì)沉積水平，改善脂肪肝。小檗堿 -SIRT1-FGF21 作用軸的激活或許可以成為通過(guò)促進(jìn)脂肪組織棕色化和增強(qiáng)能耗來(lái)**肥胖的新途徑。

10 月 24 日，中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（人口健康領(lǐng)域）營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所李于研究組的*新研究成果，以 Berberine Attenuates Hepatic Steatosis and Enhances Energy Expenditure in Mice by Inducing Autophagy and Fibroblast Growth Factor 21 為題，在線發(fā)表在《英國(guó)藥理學(xué)雜志》（British Journal of Pharmacology）上。該研究分別從誘導(dǎo)自噬和上調(diào)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 21（Fibroblast Growth Factor 21，F(xiàn)GF21）兩個(gè)方面，揭示了沉默信息調(diào)節(jié)蛋白 1（silent information regulator1，SIRT1）在小檗堿（berberine）緩解肝臟脂肪沉積和增加機(jī)體能耗作用中的重要調(diào)節(jié)地位。

小檗堿從中藥黃連里提取所得，無(wú)論是從臨床脂肪肝患者的角度分析，還是在生理及分子的基礎(chǔ)研究層面，多項(xiàng)結(jié)果已表明小檗堿具有減輕肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積的作用。但其改善肝脂沉積這一現(xiàn)象背后的潛在機(jī)制，仍有很多未知值得探索。自噬是細(xì)胞通過(guò)溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)容物的過(guò)程，通過(guò)自噬途徑降解脂滴的過(guò)程特異性地稱(chēng)作脂質(zhì)自噬。SIRT1 對(duì)肝臟脂質(zhì)代謝平衡的維持至關(guān)重要，它可以通過(guò)誘導(dǎo) FGF21 減輕肝臟脂質(zhì)變和增強(qiáng)機(jī)體能耗水平。SIRT1 是否參與小檗堿改善肝脂代謝紊亂的過(guò)程，其重要性及具體分子機(jī)制仍未有文獻(xiàn)報(bào)道。

李于課題組與復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院高鑫課題組合作，通過(guò)深入的體內(nèi)和體外研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可有效增強(qiáng)肝細(xì)胞中的自噬水平，明顯改善高脂高蔗糖飲食（high-fat high-sucrose diet， HFHS）誘導(dǎo)下肝臟脂質(zhì)變程度。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿誘導(dǎo)肝細(xì)胞自噬的作用一定程度上介導(dǎo)了該**抑制肝脂沉積作用的發(fā)揮。在 SIRT1 肝臟特異性敲除（SIRT1 liver specific knockout， SIRT1 LKO）小鼠模型中小檗堿緩解高脂誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)蓄積作用和誘導(dǎo)自噬的作用均被阻斷，證明了 SIRT1 在小檗堿增強(qiáng)自噬和抑制肝脂蓄積作用中的重要性。研究還發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以提高 SIRT1 去乙酰化酶的活性，從而促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白 5（autophagy related protein 5，Atg5）發(fā)生去乙酰化改變。此外，該研究表明小檗堿可促進(jìn)肝臟生成和分泌 FGF21，增加機(jī)體能量消耗水平，SIRT1 同樣也在一定程度上參與介導(dǎo)了小檗堿的這一作用，闡明了 SIRT1 在小檗堿改善機(jī)體代謝水平中的重要地位。鑒于 FGF21 具有調(diào)節(jié)白色脂肪棕色化的作用，小檗堿在促進(jìn)肝臟生成和分泌 FGF21 的同時(shí)，脂肪組織中與棕色化和產(chǎn)熱相關(guān)基因 UCP1、PRDM16、DIO2 的表達(dá)水平發(fā)生明顯上調(diào)，表明小檗堿可能通過(guò)激活 FGF21 信號(hào)通路來(lái)增加脂肪組織產(chǎn)熱，增加機(jī)體能耗，達(dá)到體重減輕的效果。

該研究表明：（1）小檗堿可以通過(guò)增加自噬水平來(lái)抑制小鼠肝細(xì)胞脂質(zhì)變；（2）小檗堿誘導(dǎo)自噬的作用一定程度上依賴(lài)于 SIRT1；（3）小檗堿通過(guò) SIRT1 刺激肝細(xì)胞 FGF21 的表達(dá)；（4）SIRT1 是小檗堿改善肝脂代謝紊亂過(guò)程中的關(guān)鍵要素。小檗堿具有阻斷高熱卡飲食所引起的肝臟脂質(zhì)變和肥胖的作用，該研究為此**改善代謝紊亂的作用提供了新的理論依據(jù)。

該研究合作單位包括復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學(xué)、美國(guó)路易斯維爾大學(xué)等國(guó)內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)。該課題得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院和科技部的支持。