獲得性**反應(yīng)(adaptive immunity)的關(guān)鍵特征之一是抗原的特異性。不同的病原微生物能夠引發(fā)各自特異的后天**反應(yīng),然而,其中的分子機制目前了解的并不清楚。獲得性**反應(yīng)的起始是由T細胞表面的TCR復合體與抗原呈遞細胞表面的MHC-抗原復合物結(jié)合而引發(fā)的,之后,一系列的信號傳遞*終導致T細胞的激活。*近的一些研究表明,TCR并非只有"激活"與"未激活"兩種狀態(tài),而是存在多種不同的功能性,進而會引發(fā)抗原特異性的T細胞的激活。例如,李斯特菌感染模型中,TCR與MHC-抗原復合體的較長時間的結(jié)合會導致T細胞向濾泡T輔助細胞(T follicular helper cells)方向分化;而較短時間的接觸則會導致T細胞向Th1方向分化。對于CD8 T細胞而言,高親和力的相互作用會導致T細胞的不對稱分化,進而分化形成組織浸潤性效應(yīng)T細胞,然而,低親和力的的相互作用則會導致細胞的對稱分裂,進而抑制其向效應(yīng)T細胞方向的分化。這些現(xiàn)象表明T細胞**反應(yīng)的多樣性主要是由TCR信號決定的。
TCR含有4個亞基,一個負責抗原呈遞的TCRαβ,以及另外三個負責信號傳遞的亞基,CD3εδ、CD3εγ、CD3ζζ,TCRαβ亞基能夠從胞外識別抗原,但是無法引發(fā)胞內(nèi)的信號,這是因為其胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)域不含有信號傳遞的基序。所有的CD3鏈胞內(nèi)端都含有ITAM(immunoreceptor tyrosine-based activating motif)。ITAM的磷酸化則會招募syk家族蛋白ZAP70,這一事件會激活下游的信號傳遞。早期的生化研究表明不同的抗原會導致ITAM不同程度的激活。除此之外,CD3胞內(nèi)端的其它結(jié)構(gòu)域?qū)τ赥CR的信號傳遞也有重要的作用,其中包括CD3ε以及CD3γ與磷脂膜直接相互作用的BRS(Basic residueRich Sequence)以及CD3ε中的與Nck相互作用的PRS(Proline-Rich Sequence)。
長期以來,對于TCR的跨膜信號傳遞我們一直不清楚的問題之一是TCR與抗原的接觸的多樣性如何影響了胞內(nèi)的不同結(jié)構(gòu)基序的激活狀態(tài)的變化,不過,有一些證據(jù)強調(diào)了構(gòu)象變化的重要性。越來越多的證據(jù)表明細胞膜中的磷脂對于調(diào)節(jié)CD3的構(gòu)象的影響。在*近的一項研究中,來自中科院上海生化所的許琛琦課題組重點研究了不同的TCR結(jié)合后的動力學特征對于CD3胞內(nèi)端構(gòu)象的調(diào)節(jié)以及下游信號的激活的作用,相關(guān)結(jié)果發(fā)表在*近一期的《Cell Research》雜志上。
首先,作者利用AFM(原子力顯微鏡)技術(shù)檢測了CD3ε從閉合的構(gòu)象向開放的構(gòu)象之間轉(zhuǎn)變的過程,并且利用測力的方式記錄了這一變化過程中TCR與pMHC相互結(jié)合的強度。進一步,作者通過AFM的手段發(fā)現(xiàn)CD3ε胞內(nèi)端的結(jié)構(gòu)域與存在多個依賴于磷脂膜的構(gòu)象變化特征,這一現(xiàn)象表明CD3ε可能具有多個磷脂層結(jié)合位點。
之后,作者利用T細胞與人工的pMHC-II進行相互作用,并記錄了T細胞的TCR復合體中CD3ε胞內(nèi)段的構(gòu)象變化特征。結(jié)果顯示,不同的抗原刺激均能夠不同程度地將CD3ε胞內(nèi)段結(jié)構(gòu)域穩(wěn)定在某種開放的構(gòu)象模式下,而這一過程受到其環(huán)境中的磷脂層的調(diào)節(jié)。
綜上,作者認為這些實驗表明:不同的CD3ε構(gòu)象的產(chǎn)生是受到CD3ε與所處的磷脂膜的相互作用的差異決定的。依賴于脂類的CD3的構(gòu)象變化能夠為我們理TCR的激活提供結(jié)構(gòu)化的證據(jù)。